到了1940年以后，同盟国相继研发出时速超过600千米的新型歼击机，me-109的空中优势进一步缩减，甚至完全消失。
例如，在1941年6月22日开辟的对苏东线战场上，德军投入了上万架me-109。当时，苏军的主力战机伊-15和伊-16在me-109面前毫无反击之力，第51战斗机联队仅在开战当天就击落苏军飞机114架，第54战斗机联队在开战后1个多月的时间里击落苏军飞机623架。凭借着突然性和飞机性能优势，德国空军如入无人之境，迅速夺取了制空权。此时，苏联已经研制出可与me-109匹敌的拉-3式歼击机。面对德军的猖狂，愤怒的苏联人马上加速了拉-3的生产，并相继研制出拉-5、拉-7超越me-109的机型，最终将德国人从苏联上空彻底赶走。
德国人也不甘示弱，想出各种方法扭转颓势。为了对抗袭击德国本土的轰炸机，他们曾在me-109上装备可自爆的250千克炸弹，在轰炸机上空1000米处投掷，成功炸毁了几架同盟国飞机，但这种粗糙的方法无法准确掌握投弹时间、高度及引爆时间，命中率非常有限，反倒限制了战斗机本身的灵活性和机动性，很快就被放弃了。后来，德军又在me-109上加装210毫米火箭弹发射器对轰炸机进行弹幕轰击，也没有达到理想效果。为了进行夜间作战，德军借助探照灯使me-109冲击敌方的夜航轰炸机，并成立了夜战联队，但这种战术依旧过于原始，根本无法适应复杂的气象条件或作战环境。
与二战末期的纳粹德国一样，me-109最后的反抗收到的成效越来越可怜，盛极一时的“德意志之鹰”伴随着纳粹德国的衰落而消亡，三万余架me-109多在战争中消耗殆尽。随着战斗机的更新换代，me-109也逐渐退出了历史舞台。
世界头号王牌飞行员：埃里希哈特曼
埃里希哈特曼是二战期间纳粹德国的歼击机飞行员，曾击落过352架敌机，可谓世界空战史上的奇迹。
哈特曼于1922年4月19日出生于德国魏斯扎赫城，自幼热爱飞行，14岁开始驾驶滑翔机，1939年加入德国空军。参战初期，哈特曼表现平平，甚至错误百出，险些丧命。但从1942年末开始，他突然开了窍，很快便取得了惊人战绩。1943年8月17日，哈特曼击落了个人的第80架敌机，10月29日击落了第150架，1944年7月1日击落了第250架，8月24日击落了第300架。
苏联曾悬赏1万卢布索取哈特曼的人头，然而毫无结果。哈特曼曾在自己的me-109机头上涂上一个好像黑郁金香花心的箭头，苏联飞行员称其为“南方黑色魔鬼”，一见到这个标志就望风而逃，竟使哈特曼一度没有对手，被迫与队友更换座机才能继续战斗，结果，任何登上特殊标识的飞行员都失去了接敌机会，最后，哈特曼只好将其擦掉。
哈特曼的战绩多在德国军事态势转劣的二战后期取得，战果中还包括数架问世于二战末期、性能上完胜me-109的美制p-51战斗机。能在如此险恶的空战中全身而退，充分显示了他在战场上的冷静沉着和个人技术的无与伦比。1945年5月8日德国投降那天，他击落了第352架敌机，之后被苏联判处25年徒刑。
1955年，西德总统在访问苏联期间签署了一项贸易协定和一项一般协定，以此换回了哈特曼。而立之年的哈特曼重新回到了重建的西德空军，在奥尔登堡战斗机飞行学校担任副校长，成为第一支喷气式战斗机联队的指挥官，直至1970年9月退役。
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